起源
臺南西來庵的起源有多種說法，姑列於下。

臺南分靈說
一是日治時期之初，日軍駐在臺南白龍庵附近，但每次扶乩或迎神賽會，讓士兵們覺得吵鬧異常，經過交涉後，廟方在亭仔腳街建立新廟，自比為達摩祖師開宗立派，故以「祖師西來」之意，改稱西來庵，而信眾改到新廟宇扶乩、求籤。也有說法表示清代時，臺南白龍庵多為福州籍官兵祭祀，閩南士紳為了祭祀方便，分香建造了西來庵。

福州分靈說
另一說法則是有一名旅行者攜帶福州白龍庵香火，經過亭仔腳街，打算如廁，又恐怕污穢香火，於是將香火綁在樹上，如廁後，卻發現解不開香火，認為是神意打算留下，於是囑託鄉民祭拜，因福州為西，臺灣為東，故稱「西來庵」。另說則是旅行者忘了香火，而香火夜半放光，鄉民認為是五福王爺顯靈，於是建廟奉祀。 。

毀禁
1915年余清芳等人在此處扶乩，自稱神諭，鼓動信眾兩千人，號召起事抗日，時稱「西來庵事件」。是臺灣日治時期諸多起事之中規模最大、犧牲人數最多的一次，同時也是臺灣漢人第一次以宗教力量舉兵，最後一次以武力抗日的重要事件。

惟起事失敗，臺灣總督府隨即命令，將廟中張王爺、劉王爺、小劉王爺、孫真人等神像，送到「總督府警察官及司獄官練習所」做為收藏品之外，其他鍾王爺、史王爺、趙王爺、雷王爺、王千歲等神像則會同廟方與士紳將之「火化升天」。廟方執事者為求免禍，將廟宇捐獻給總督府，而後成為「國語研究會」地址。

西來庵善信與竹溪寺僧侶，將廟中的五福王爺神像，搶救出來，改奉於竹溪寺。臺語俗諺曰：「余清芳，害死王爺公。王爺公無保庇，害死蘇阿志。蘇阿志無仁義，害死鄭阿利。」就是講述此事。

另外的說法是，警員們收繳了廟宇王爺們的塑像，連同神轎，在底下堆金紙，潑撒燈油，打算一起燒毀「送神回天」。鄉民向警員索討神像，要求「法外開恩」。帶隊的幹部說：「我們奉長官嚴命，不能不執行。法外開恩的話，給你們一段時間，倘若王爺神轎能自己移動，我們便相信神蹟，把一尊主神神像還給你們。」，為確保是自己移動，這位幹部還令警員們持步槍守護神轎，鄉民都不能靠近，眼看約定時間已到，鄉民淚眼紛紛，束手無策。突然兩隻狗打架，撞了進來，神轎移動。警員們認為是神蹟，把宣靈公也就是劉府王爺的神像，還給了鄉民。